Vom putea opri pandemia cu ajutorul vaccinurilor de tip ARNm, niciodată administrate la om până acum?

Vaccinarea împotriva SARS-Cov-2, virusul care provoacă boala Covid-19, este prezentată publicului larg ca soluție de ieșire din pandemie. Noile vaccinuri care utilizează material genetic provenit de la virus sunt preferate pentru viteza lor de proiectare și fabricare. Ce sunt aceste vaccinuri, cum sunt dezvoltate și ce riscuri există?

În principiu, vaccinarea presupune pre-expunerea unei persoane sau a unui animal la o doză „inofensivă” de agent patogen atenuat (sau a unei tulpini mai puțin virulente) sau la anumite fragmente ale agentului patogen, numite antigeni. În ambele cazuri, scopul este activarea sistemului imunitar, ceea ce duce la producerea unui anumit tip anticorpi.

Vaccinuri pe bază de ADN sau ARN…

Până de curând, vaccinarea împotriva consta în injectarea unei forme atenuate a virusului sau a unei forme inactivate. Din anii ’90 au început să fie utilizate molecule antigenice ale agentului patogen. Pentru a lupta împotriva virusului SARS-CoV-2, strategiile clasice enumerate sunt utilizate în dezvoltarea unoe vaccinuri propuse, cum ar fi vaccinul chinezesc CoronaVac.

De obicei, durează aproximativ 10 ani pentru a se dezvolta și testa corect un vaccin nou. Este necesară adăugarea multor stabilizatori, antibiotice, precum și adjuvanți (în special săruri de aluminiu) pentru a amplifica reacția imună (prin dezvoltarea reacției inflamatorii). Studiile clinice au scopul de a determina eficacitatea și siguranța serurilor. Este, de asemenea, necesar să se observe reacțiile adverse pe termen scurt și durata protecției împotriva unei noi infectări, pe eșantioane reprezentative ale populației.

În ultimii ani au apărut strategii noi de dezvoltare a vaccinurilor, fără să mai fie bazate pe virusuri (atenuate sau inactivate) sau molecule antigenice ale agentului patogen, ci pe baza materialului genetic care codifică aceste molecule – ADN sau ARN mesager (ARNm) al agentului patogen. Ideea este de a sintetiza in vivo proteinele imunogene. Deși ideea a luat naștere în 1989, niciun vaccin din această categorie nu a fost aprobat vreodată la om. Vorbim despre vaccinuri cu acid nucleic.

Materialul genetic străin trebuie fie introdus în celulele organismului vaccinat. Se folosesc „vehicule” numite vectori, care trebuie livrați în diferite compartimente celulare: ADN-ul vaccinului trebuie să pătrundă și să rămână în nucleu, în timp ce ARN-ul mesager trebuie să intre în celulă (citoplasmă), unde realizează direct sinteza proteinelor.

Pentru vaccinurile ADN, acești vectori sunt modificati prin inserarea ADN-ului viral care codifică proteina virusului. ADN-ul transportat în nucleu se poate integra în ADN-ul gazdei și, indiferent dacă se dorește sau nu, poate provoca mutații acolo. Rezultatele promițătoare ale vaccinurilor ADN obținute la animale mici nu au fost reproduse la om. Aceste motive fac acum ca vaccinurile ARNm să fie preferate.

Vaccinurile cu acid nucleic conțin organisme modificate genetic

Pentru vaccinurile ADN, pe lângă secvențele ADN virale care codifică proteina antigenică, un promotor puternic este inserat în plasmide prin controlul expresiei. Astfel, ADN-ul vaccinului este o construcție genetică.

Multe incertitudini

Trei calități esențiale sunt așteptate de la un vaccin: eficacitatea acestuia, siguranța și durabilitatea. Având în vedere capacitatea mutațională a agenților patogeni și realitatea adaptativă a sistemului imunitar, timpul pentru dezvoltarea și evaluarea vaccinului este destul de lung. Cu toate acestea, în cazul pandemiei SARS-CoV-2, reglementările europene au fost modificate (reducerea evaluărilor riscurilor și a procedurii) sub acoperire de urgență, pentru a scurta timpul de dezvoltare.

În cele din urmă, vaccinurile modificate genetic pot acționa și asupra expresiei genelor prin modificări epigenetice ale celulelor umane, cu consecințe adesea necunoscute.

Este un vaccin produs „într-un timp record” inofensiv și durabil? Vor fi vaccinurile suficient de eficiente pentru a reduce sau a bloca răspândirea virusului? Aceste întrebări nu au primit încă un răspuns.

Riscurile implicate

La fel ca toate vaccinurile, și cele cu acid nucleic prezintă riscuri care trebuie puse în balanță cu beneficiile scontate. De exemplu, riscul apariției virusurilor recombinate este real, indiferent de vector. ADN-ul viral sau secvențele de ARNm au, de fapt, o bună înclinație de a se recombina cu alte virusuri, adică de a schimba material genetic, ceea ce oferă virusurilor recombinate un nou potențial, pot fi mult mai virulente decât originalul. Un fenomen similar s-a produs cu virusul H1N1. Cazuri rare în natură, deoarece două virusuri diferite sunt necesare pentru a infecta aceeași celulă, aceste recombinații vor fi posibile în celulele țintă umane (sau animale). Întrucât vaccinarea planificată împotriva COVID-19 este masivă, acest eveniment ar putea afecta un număr mare de oameni și consecințele sale ar fi apoi dezastruoase pentru anumite grupuri de persoane care, în plus, nu ar fi neapărat afectate de COVID-19!

Am văzut că ADN-ul unui vaccin se poate insera în ADN-ul celulelor umane. Ar fi apoi mutagen și, eventual, genotoxic. Pe de altă parte, riscul transmiterii către descendenți, dacă nu poate fi eliminat, pare în prezent scăzut, deoarece ar necesita inserarea în celulele germinale. În cazul unui vaccin ARNm împotriva COVID-19, există și un risc de genotoxicitate dacă celulele sunt deja infectate cu un retrovirus (care are transcriptază inversă): ARNm-ul vaccinului ar putea fi apoi retranscris în ADN-ul viral, care se poate integra în ADN-ul uman.

Metodele de preparare ale acizilor nucleici nu îi scutesc de contaminarea ADN-ului genomic bacterian și, prin urmare, de inserții și mutații în ADN-ul uman.

Aceste vaccinuri pot dezvolta reacții de apărare celulară împotriva acizilor nucleici, care uneori ar putea duce la reacții inflamatorii care provoacă boli autoimune.

Virusurile „dezarmate”, vectorii ADN sau ARNm, sunt deja folosite în terapia genică, unde multe exemple prezintă uneori reacții imunitare și inflamatorii neintenționate foarte grave, precum și pentru toate vaccinurile vectoriale virale.

Nu este exclusă intervenția anticorpilor non-neutralizanți în infectarea ulterioară. Acești anticorpi pot facilita pătrunderea virusului în anumite celule. Fenomenul a fost documentat pentru anumite virusuri – provoacă patologii severe.

Toate aceste incertitudini și potențiale riscuri explică de ce timpul pentru dezvoltarea unui vaccin este de câțiva ani. Dar o asemenea evaluare a riscului pe termen mediu și lung nu ar fi putut avea loc pentru vaccinurile SARS-CoV-2.

Lipsesc prea multe cunoștințe cu privire la interferența sistemului imunitar și inflamator cu agenții patogeni și cu himerele genetice care sunt aceste noi vaccinuri.

Ipotezele care alimentează ideea că vaccinul semnalează sfârșitul pandemiei sunt cele ale unei științe atotputernice care sugerează controlul său deplin, ceea ce este imposibil în lumea vie.

Pe de altă parte, controlul pandemiei actuale prin metode adecvate de prevenire, protecție și îngrijire este încă posibil. Fără a uita că, pentru a evita viitoare pandemii, schimbarea sistemelor noastre de producție, păstrarea diversității ființelor vii și oprirea manipulărilor genetice periculoase sunt încă o opțiune.

Sursa: Inf’OGM